消化道疾病的皮肤表现

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副肿瘤综合征有关的消化道肿瘤

关键点

  • 自发的恶性黑棘皮病进展迅速,最常见并发消化道腺癌。可见牛肚掌
  • 急性发疹性脂溢性角化病应注意寻找可能的恶性肿瘤
  • Bazex 综合征(副肿瘤性肢端角化症)与恶性肿瘤有关,如上消化道恶性肿瘤
  • 胰升糖素瘤综合征是一个罕见的胰升血糖素分泌细胞胰 α 细胞肿瘤并发坏死性游走性红斑
  • Plummer-Vinson 综合征与食管的鳞状细胞癌有关
  • 持久性面颈和上胸充血性红斑并发腹泻、呼吸困难和哮喘应考虑 Carcinoid 综合征。50% 的患者的恶性肿瘤发生在盲肠
  • 40 岁上的皮肌炎患者 15%-40% 可能并发恶性肿瘤,如消化道恶性肿瘤
  • 副肿瘤性天疱疮的标志是早期广泛的黏膜受累,主要是血液系统肿瘤,其次是消化道

副肿瘤性综合征的诊断标准使用 Curth 标准,特点是皮肤没有直接的肿瘤细胞浸润。原发性肿瘤和皮肤病变同时开始,两者是一个平行过程,不是遗传综合征的一部分。根据识别这些症状,有利于皮肤科医生早期发现肿瘤。

恶性黑棘皮病

恶性黑棘皮病(Malignant acanthosis nigricans,AN)是一个经典的副肿瘤性皮肤病,与消化道肿瘤有关。良性的黑棘皮病与内分泌疾病有关,如肥胖和胰岛素抵抗糖尿病,通常局限于身体某个部位,如颈部和腋下。但是恶性黑棘皮病往往面积更广和更严重。恶性黑棘皮病可自发,进展迅速,多数伴发消化道腺癌。其他恶性肿瘤还有膀胱、乳腺、胰腺、肝胆和肺部的恶性肿瘤。不幸的是恶性黑棘皮病伴的发肿瘤常不能手术切除消化道腺癌。恶性黑棘皮病可以作为一个标志,因它常与肿瘤的进展、缓解和复发有关。

黑棘皮病多表现为色素沉着天鹅绒样的柔软略高起皮面的丘疹或斑块,常伴软纤维瘤。

消化道疾病的皮肤表现

恶性黑棘皮病的腋窝部天鹅绒样皮疹

皮损好发于皱褶部位,如腋窝、腹股沟和颈部,但也可能发生于乳房、脐周、肛周和外生殖器部位。乳晕少发,还可发生口腔、鼻咽、喉部和生殖器黏膜,这些部分的棘皮病常为恶性黑棘皮病。口腔可见无色素沉着性黏膜乳头状瘤。恶性黑棘皮病的组织病理学特点为角化过度,颗粒层增厚,乳头瘤样增生,伴有少量炎性细胞浸润。

掌跖角化症或者牛肚掌是副肿瘤性黑棘皮病的一个特点。表皮增厚,伴有皱纹外观和皮脊增生,皮沟加深。恶性黑棘皮病的掌跖角化症与胃的腺癌和鳞状细胞癌有关,单纯的牛肚掌与肺癌有关。

副肿瘤性黑棘皮病的发病机制不明转化生长因子-α 作用于表皮生长因子受体可以产生黑棘皮病、软纤维瘤和Leser-Trélat 征。

恶性黑棘皮病, Leser-Trélat 征的和牛肚掌经常相互联系,同时出现。原发性肿瘤可能激活胰岛素样生长因子或它们的受体从而引起黑棘皮病。局部卡泊三醇和维甲酸软膏外用有助于缓解病情。

Leser-Trélat 征

Leser-Trélat 征最初由 Edmund Leser 和 Ulysses Trélat 报道,但是最后由 Hollander 于 1900 年确定为该名。表现为急性出现大量的发疹性脂溢性角化,多位于躯干和四肢,以及面部,通常与内脏肿瘤有关。脂溢性角化的数量和大小可以迅速增加。相关的肿瘤一般是侵袭性的,预后较差。消化道腺癌大约占了其中的 1/3,淋巴增殖性疾病占了大约 1/5。

最近研究发现该病与急性髓细胞性白血病有关。通过解剖发现,最常见的恶性肿瘤是结肠、乳腺、胃、肺、前列腺、肾脏、肝脏和胰腺的恶性肿瘤。

整体切除现在有争议,因为该病多发生于老年人。急性发作和发疹性脂溢性角化提示应当寻找潜在的恶性肿瘤。

Ponti 等人分析了脂溢性角化的 EGFR 免疫组化结果,发现基底细胞层和整个上皮阳性。因此他们指出多发性脂溢性角化的分子学特点,EGFR 的免疫组化染色有助于确诊 Leser-Trélat 征。Ginarte 等人认为肿瘤细胞产生的生长因子是发疹性脂溢性角化的发病机制,但是缺少大样本的研究。

副肿瘤性肢端角化症

副肿瘤性肢端角化症(Acrokeratosis paraneoplastica,Bazex 综合征)是一种罕见的皮肤病,肢端银屑病样改变,与内脏肿瘤有关。该病有三个临床阶段:发病、进展和脱屑。通常皮肤表现有界清的红斑和紫红色斑块,表面覆以厚层银屑病样鳞屑,对称分布于肢端、耳廓、鼻和颧部。后期可累及躯干。其他皮肤表现有色素沉着,掌跖角化症和甲沟炎。受累指甲表现为甲隆起、增厚、黄色变、甲剥离等。甲营养不良的末节指甲球形扩大是特征性表现。罕见水疱,多见于疾病后期。病理检查示角化过度,局灶性角化不全,棘层肥厚和血管周围淋巴细胞浸润。罕见角化不良,空泡变性,带状浸润和色素失禁。

消化道疾病的皮肤表现

副肿瘤性肢端角化症(Acrokeratosis paraneoplastica,Bazex 综合征)的掌跖角化

副肿瘤性肢端角化症最初由 Bazex 于 1965 年报道,认为是上消化道肿瘤的皮肤标志,尤其是上水化道的鳞状细胞癌,包括唇、舌、食管、咽喉、肺上 1/3和胃。其他恶性肿瘤有结肠癌、肝癌、胸腺瘤、霍奇金病、T 细胞淋巴瘤,外阴、膀胱、子宫和前列腺的肿瘤。65%-70% 的患者银屑病样皮损可早于肿瘤诊断,90%-95%的患者能治疗及时。皮肤病变的复发可能代表恶性肿瘤的复发。

出现副肿瘤性肢端角化症应及时查找内脏恶性胶,需要全面的体检,包括头颈和盆腔的相关实验室、放射学和内镜检查。治疗的目的是消除潜在的恶性肿瘤,可行手术治疗、化疗或者放疗。如果没能发现肿瘤可能治疗耐受,可考虑系统性使用维甲酸类药物。

胼胝症

胼胝症是一种常染色体显性遗传性疾病,由于局部非摩擦性和非表皮松解性的掌跖角化过度所引起。如果累及肢端面积的 50%,可能或不可能与炎症有关。现在报道有两种类型,A 型发生于 5-15 岁,与食管癌高发病率有关((Howel-Evans 综合征);B 型多发生于 1 岁时,开始一般为良性。但是在临床上这两种亚型无法区分。患有掌跖角皮症的患者应当进行全面的皮肤检查,适当的实验室检查和影像学检查。

Plummer-Vinson 综合征

Plummer-Vinson 综合征(Plummer–Vinson syndrome,PVS)是一种罕见以吞咽困难,缺铁性贫血和食管蹼为特点的疾病。本病和食管鳞状细胞癌有关。本病好发于中年女性。无痛性吞咽困难可持续数年,进展缓慢。与贫血相关的症状有虚弱,苍白,乏力和心动过速。患者可能伴发无牙,面部皮肤紧张光滑,嘴小。吉他手表现还有易碎的匙状甲,口角炎,颊黏膜苍白,黏膜白斑病和舌炎。咽下部和食管上部可出现纤维带和网关狭窄。治疗主要是对症处理,贫血和食管狭窄的治疗有助于减轻症状。

胰高血糖素瘤综合征和坏死松解性游走红斑

胰高血糖素瘤综合征是一种罕见的胰腺高血糖素分泌 α 细胞性肿瘤。本病特征性皮肤病变是坏死性游走性红斑,与血清胰高血糖素水平升高有关,糖耐受异常,体重减轻,贫血,氨基酸尿,腹泻,脂肪泻,血栓栓塞性疾病和精神疾病。

坏死松解性游走红斑是疼痛、瘙痒的环形红斑,中央可出现水疱,导致继发性糜烂、结痂,以及色素沉着。皮损可以相互融合,可以在 7-10 天内加重和缓解。摩擦和受压部位,如会阴,坐骨表面,腹股沟和下腹部是好发部位,但是坏死松解性游走红斑也可以发生在面部。常出现口角炎,舌炎和口腔炎,脱发,甲变脆。该病病因不明,有种理论认为胰高血糖素直接作用于皮肤导致皮肤坏死,低氨基酸血症诱发的表皮蛋白质缺乏和坏死,锌或者必需脂肪酸的营养和代谢缺陷,肝病,胰高血糖素诱导的炎症介质,以及吸收不良有关。

消化道疾病的皮肤表现

坏死松解性游走性红斑

消化道疾病的皮肤表现

坏死松解性游走性红斑的舌炎

https://www.anaids.com/2515.html皮肤活检应在皮损的边缘取材。病理上可见角化不全,颗粒层缺乏,乳头层空泡变性坏死,角化不良,嗜中性粒细胞浸润。真皮血管周围淋巴细胞和组织细胞浸润。直接免疫荧光显示调亡的角质细胞有免疫球蛋白,纤维蛋白原和 C3 沉积。

没有高血糖素瘤的坏死松解游走性红斑者一般指假性高血糖素瘤。见于肠吸收不良综合征,肝硬化,炎性肠病,胰腺炎,非胰腺恶性肿瘤。

坏死松解性游走红斑,新发糖尿病,不明原因的体重减轻强烈表明胰高血糖素瘤。治疗应当着重于病因和营养支持,需要补锌,氨基酸和脂肪酸。手术治疗胰高血糖素瘤可以快速改善坏死松解性游走红斑。生长激素抑制素可以抑制胰高血糖素的释放,因此可以使用生长抑素类似物,以及链脲霉素、阿霉素、氟尿嘧啶,或达卡巴嗪进行化疗。不能切除肿瘤的患者在静脉给予氨基酸后皮肤症状得到改善。

肛周派杰氏病

肛周的派杰氏病(Paget disease)是一种罕见的上皮内腺癌,复发率高,侵袭性强,位于肛周齿状线以下肛周附近。病因不明。肛周派杰氏病和乳头的派杰氏病不同,并不总是与潜在的癌症有关,肛周与恶性肿瘤的相关性为 33%-86%。但是  Lian 等人指出 100% 的患者患有直肠腺癌。平均发病年龄为 69 岁,男女发病率相似。肛周的单侧的湿疹样皮损是最常见的症状。其他症状还包括瘙痒、出血、分泌物、粗糙感,以及排便困难。常易被误诊为湿疹、股癣、念珠菌病、黏膜白斑病,或者单纯纯苔藓。因此对于肛周持续性,对传统治疗无效的皮疹应进行活检病理检查。病理示 Paget 细胞是一个大的圆形的,有晕的细胞,胞浆空泡,核位于一侧,类似印章或者戒指。

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肛周的派杰氏病

预后随病情进展逐渐不佳。没有潜在的恶性肿瘤,局部广泛和皮下组织切除,冰冻切片显示切缘无湿润预后良好,10 年生存率超过 60%,但易复发。伴发直接肛管癌的肛周的派杰氏病预后差,如果不能进行手术,可和化疗和放疗。推荐长期随访。包括每年体检,直肠镜检查,手术切缘的皮肤随机活检进行病理检查。结肠镜应每 2-3 年进行一次。

类癌综合征

类癌综合征通常是肠道类癌并有肝转移。类癌发病率为 1.5/10万。这些肿瘤来源于肠嗜铬细胞,可以产生神经介质,如 5-羟色胺。一半的病例发生于盲肠,其余位于小肠。类癌局限于肠道是无症状,因为门静脉循环时肝可以灭活各种介质。肝转移或者肠外类癌可以导致类癌综合征。不到 10% 的患者可以发展为恶性肿瘤。

类癌综合征可以表现多种皮肤病,如脸红和酒渣鼻,陪拉格病样皮损,硬皮病样改变,以及皮肤的转换癌。面颈和躯干上部的潮红持续 1-2 个月是类癌综合征的一个特征性皮肤表现。潮红可以加重,累及整个躯干和四肢,一般与血管收缩障碍,如热、水肿和硬化有关。

潮红程度因肿瘤位置不同而不同。反复发作的潮红可以导致巩膜充血、面颈的永久性红斑、紫红色潮红和酒渣鼻。

前部肠道肿瘤产生粉红色/亮红色潮红,这是由于组胺的释放。中部肠道肿瘤产生紫红色与经典的类癌综合征有关,涉及多种血管活性物质,如 5-羟色胺、速激肽、血管舒张肽缓激肽、组胺、前列腺素和肽激素。

硬皮病是来源于肠道的类癌综合征的一个特点。与经典的硬皮病不同的是,类癌综合征的硬皮病没有雷诺现象,上肢肢端先累及,后出现下肢肢端。心内膜纤维化是主要的并发症。出现硬皮病样病变是预后不良的征兆,往往是不可逆的。

面颈和躯干上部持续性潮红,并伴有腹泻、呼吸困难和哮喘应考虑类癌综合征。24 小时 5-羟吲哚乙酸检测是诊断标准。嗜铬粒蛋白 A 是一种较好的标志。手术切除,肿瘤栓塞,皮下注射奥曲肽,以及口服激素有效。烟酸缺乏的患者应注意补充营养和口服烟酰胺。

副肿瘤性皮肌炎

成人中的皮肌炎比儿童的皮肌炎更易与肿瘤有关。15%-50% 的患者最后都发生肿瘤。常见的肿瘤有消化道、胰腺、肺、乳腺、卵巢等部位的肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。皮肌炎比肿瘤早出现大约 6 月。

副肿瘤性的皮肌炎和经典的皮肌炎皮肤表现类似,包括水肿性暗紫色红斑,眶周水肿,指关节的 Gottron 丘疹,后背上方、胸部、肘膝的皮肤异色症。其他表现如甲皱襞和甲周毛细血管扩张。

副肿瘤性皮肌炎发病机制不完全清楚。可能是不明病毒或细菌在易感人群引起。肿瘤抗原可能发挥明确的作用。自身抗体在没有恶性肿瘤的患者中满意度较高。因此自身抗体出现可能预示恶性肿瘤。但是 Selva-O’Callaghan 等人注意到自实抗体的实用性,转录中介因子1-γ在皮肌炎患者肿瘤筛查中的作用。

完整的体格检查,实验室检查,如肝功、肌酸激酶、血清醛缩酶、血清肌红蛋白、乳酸脱氢酶、红细胞沉降率、大便潜血、尿常规等,以及适当的影像学检查是发现恶性肿瘤的方法。

治疗主要是治疗皮肌炎和潜在的肿瘤。皮肤可使用润肤剂和激素软膏。如果疗效不佳,可以考虑免疫抑制剂,如口服激素,顽固性患者可静滴高课题的免疫球蛋白。硫唑嘌呤或环孢素、甲氨喋噙也有助于缓解。虽然有人认为使用免疫抑制剂虽然理论上可以加重恶性肿瘤,但是临床实际中很少见到这种情况。

副肿瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮不同于一般的天疱疮, Anhalt 等人于 1990 年首次报道了该病。

广泛的黏膜受累是副肿瘤性天疱疮的特征。疼痛性糜烂和溃疡可以影响整个口腔,包括唇和舌。咽部、鼻咽、食管、眼睛和生殖器也会受累。主要发病部位为躯干和四肢,掌跖。皮疹多形性,可以模仿天疱疮,类天,多形性红斑,移植物抗宿主病,糜烂性扁平苔藓。掌跖常出现角化。

有人研究了 163 例副肿瘤性天疱疮,发现血液恶性肿瘤占了 84%,包括非霍奇金淋巴瘤(38.6%)、慢性粒细胞白血病(18.4%)、血管滤泡性淋巴组织增生(18.4%)。非血液系统的恶性肿瘤有舌、阴道和皮肤的鳞状细胞癌,结肠、乳腺、胰腺、前列腺的腺癌,以及脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤,胸腺瘤和恶性黑素瘤。

病理表现为表皮棘层松解、角质形成细胞坏死,表皮真皮交界处空泡变性。直接免疫荧光显示免疫球蛋白 G 和补体在基底膜沉积。除了治疗潜在的恶性肿瘤,高课题的激素、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、骁悉、氨苯砜,以及血浆转换和利妥昔都有效。

消化道恶性肿瘤的皮肤转移癌

消化道恶性肿瘤可以转移到皮肤,通过是上腹部皮肤。胃腺癌常与肚脐上的玛莉约瑟夫小结节(Sister Mary Joseph's nodule)有关。皮肤转移癌也发生在最初手术刀口部位。Cidon 指出皮肤转移癌最常见的是无症状的皮下孤立性质硬结节(34%),其次是多发性痛性结节(13%),可 騍皮色,粉红色,红色,紫色,褐色或者黑色。头皮的国转移可以产生毛发囊肿,引起瘢痕性脱发。皮肤转移常预示着预后不良。

消化道疾病的皮肤表现,重点是遗传性息肉、错构瘤和副肿瘤性疾病。将来我们继续看一下肠道炎性肠病、血管炎和免疫性疾病的的皮肤表现。

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