消化道疾病的皮肤表现

1 星2 星3 星4 星5 星 (2 votes, average: 5.00 out of 5)

错构瘤性息肉病综合征

错构瘤性息肉病综合征是一组疾病,以胃肠道错构瘤样息肉为特点,为常染色体显性遗传。

色素沉着-息肉综合征

关键点

  • 色素沉着-息肉综合征由 19p13.3 染色体的 STK11 基因突变引起
  • 特点为皮肤黏膜色素沉着和肠道错构瘤性息肉,并且内脏恶性肿瘤风险增加
  • 皮肤表现主要是唇、腭、舌的小的黑色素斑,其他部位如肛周和双手也可见类似皮损
  • 最常见的恶性肿瘤是小肠,结肠,胃和胰腺的恶性肿瘤

色素沉着-息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)的特点是错构瘤性息肉,皮肤黏膜的色素沉着,以及内脏肿瘤风险增加为特点。1985 年 Connor 报道了两个孪生姐妹有口腔和唇的色素沉着,分别因肠道和乳腺恶性肿瘤而于 20 岁和 59 岁去世。1921 年荷兰的医生  Johannes Peutz 报道一个肠道息肉和皮肤黏膜色素沉着的家族。1949 年 Jeghers 等人确认这是一种新的疾病,因此命名为 Peutz-Jeghers 综合征,即平时所说的口周黑子病或者口周黑子-肠道息肉综合征。

色素沉着-息肉综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由 19p13.3 染色体的 STK11 基因变异引起,该基因编码一种丝氨酸-苏氨酸激酶,即 LKB1

临床表现

青春期早期出现肠道息肉是色素沉着-息肉综合征的标志。息肉的组织病理学有特点,特别是呈分叶状,有细长的上皮成分,腺体囊性扩张延伸到黏膜下层或者肌层,平滑肌树枝状延伸到息肉内。息肉遍布整个胃肠道,但主要累及小肠和结肠。息肉也要发生于胆囊,支气管,膀胱和输尿管等部位。息肉可以引起出血和梗阻症状。肠套叠是主要的并发症,尤其是儿童患者。

皮肤黏膜的色素性皮损发生于 95% 的患者,常于儿童期就出现。常表现为群集性的 1-5mm 大小的色素斑,往往先于胃肠道症状出现,因此是早期诊断该病的标志。主要发生在口唇,鼻孔,眼睛,手足,和肛周。皮肤的色素沉着可在青春期后有所消退,但是口腔黏膜的色素沉着是永久性的。

消化道疾病的皮肤表现

Peutz-Jeghers 综合征的口周黑子

诊断要依靠病理,病理确认错构瘤性息肉,并且包括以下条件中的 2-3 条:皮肤黏膜的色素沉着,肠道息肉和家族史。

色素沉着-息肉伴发的恶性肿瘤并不局限于胃肠道。女性的发病率高于男性。恶性肿瘤包括小肠,结肠,胃,胰腺,乳腺,子宫,宫颈,睾丸等部位的恶性肿瘤。尤其注意乳腺癌,累及 32%-54% 的患者。恶性黑素瘤少见。儿童时期就应该监测,因为息肉可能会引起肠套叠或者出血,十几岁就可以进行结肠镜检查。小肠息肉可以通过新兴的内窥镜去除。女性每年应进行阴道超声检查和胰腺的内镜超声检查,以及腹部的 CT 和肿瘤标志物 CA-125 的检查。详细的检查项目见表 2。

表 2:色素沉着-息肉综合征检测项目
一般检查
10 岁开始:血常规,肝功和体格检查
泌尿生殖器官
0-12岁每年睾丸检查,如有异常行睾丸超声检查
25 岁开始每 1-3 年行盆腔检查和宫颈涂片检查
25-30 岁开始每年行阴道超声和 CA-125 检查
胃肠道
8 岁胃镜和结肠镜检查,如发现息肉,每 3 年复查一次,直到 50 岁;如没有发现息肉,可从 18 岁开始每 3 年复查一次,直到 50 岁
25-50 岁开始每 1-5 年结肠镜检查
20 岁开始每 2-5 年复查一次胃镜
8-10 岁开始每 2-3 年复查一次胶囊内镜(video capsule endoscopy)
30 岁开始每年复查一次磁共振和超声内镜
乳腺
18 岁开始学会每月自我检查乳房
25-50 岁开始每年磁共振复查
30-50 岁开始每年乳腺钼靶复查

Cowden 综合征(多发性错构瘤综合征)

关键点

  • Cowden 综合征是最常见的磷酸酯酶与张力蛋白同源物错构错性综合征
  • 磷酸酯酶与张力蛋白同源物是一个抑癌基因,位于 10q22-23 染色体
  • 皮肤黏膜的病变几乎全部发生于 Cowden 综合征,包括毛外根鞘瘤,面部丘疹,肢端角化等
  • 乳腺,结胸和甲状腺的肿瘤是最常见的 Cowden 综合征有关的恶性肿瘤

Cowden 综合征(Cowden syndrome, CS)是最常见的磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)错构错性综合征,首先由 Lloyd 和 Dennis 于1963 年报道。该疾病的命名源于一名患者 Rachel Cowden,她有多发性错构瘤,皮肤改变,中枢神经系统症状和乳腺纤维瘤。

Cowden 综合征是一个高度变异的常染色体显性遗传疾病,其特点是多发生错构瘤和恶性肿瘤患病风险增加。恶性肿瘤可来源于三个胚胎细胞系。PTEN 是一个抑癌基因,位于 10q22- 23 染色体。该基因编码一个双功能磷酸酶,可催化蛋白和脂质底物,调节细胞周期,血管生长,以及细胞的生长和增殖。临床上有 Cowden 综合征表现但是没有 PTEN 基因变异的一般指 Cowden 样综合征,可能是琥珀酸脱氢酶亚基 B 或者 D 的突变,或者是 Killin 基因(一种抑癌基因,由 p53 调节 DNA 合成的抑制剂)基因变异引起。

临床表现

发病率为 1:20 万到 1:25 万之间,平均年龄为 13-65 岁,女性多发。错构瘤可以发生于任何器官,皮肤黏膜和消化道最常受累。

70%-85% 的 Cowden 综合征患者消化道受累,主要影响食管,胃和结肠。小肠罕有累及。息肉通常不到 5mm 大小。也可能发生骨,中枢神经系统,眼和泌尿器官的多发性错构瘤。还可发生青少年错构瘤,神经节瘤和巨头畸形。Lhermitte-Duclos 病是 Cowden 综合征的一个亚型,特点是生长缓慢的小脑错构瘤。其他表现还包括驼背和漏斗胸。几乎所有患者都有皮肤黏膜的改变,常见的有毛外根鞘瘤( trichilemmomas),口腔乳头瘤,面部丘疹,肢端角化。毛外根鞘瘤是一个良性的毛囊外鞘错构瘤,呈肉色的光滑丘疹,1-5mm 大小,主要发生在面部、头部和颈部近发际部。

消化道疾病的皮肤表现

Cowden 综合征的毛外根鞘瘤,面颊和鼻周 2-3 mm 大小的多发性丘疹

乳头瘤样丘疹一般是良性病变,多位于面部、口腔和肢端。可使口腔和牙龈黏膜鹅卵石样外观。掌跖可发生点状角化,30% 的患者可发生脂肪瘤,9% 的患者可发生咖啡斑。

面部也可出现皮脂腺增生和纤维瘤,其他皮肤黏膜改变还有血管瘤,阴囊舌和沟状舌,神经瘤,黄瘤,白癜风,黑棘皮病,口周和肢端雀斑样痣,阴茎的黑点。关于 Cowden 病的诊断标准国际 Cowden 协会发布了主要和次要诊断标准(表 3)。

表 3:国际 Cowden 病协会诊断标准
Cowden 病可以根据以下诊断
任何确诊性皮损
巨头和其他一个主要标准
一个主要标准和三个次要标准
四个次要标准
确诊性皮损
皮肤黏膜皮损
面部毛外根鞘瘤
肢端角化
乳头瘤样丘疹
主要标准
乳腺癌
非髓样(滤泡)甲状腺癌
巨头畸形
子宫内膜癌
Lhermitte-Duclos 综合征
次要标准
其他甲状原疾病,如腺瘤,结节性甲状腺肿
智力发育障碍
胃肠道错构瘤
乳房纤维囊性疾病
脂肪瘤
纤维瘤
泌尿生殖器官肿瘤(肾细胞癌和子宫肌瘤)
注意:如果使用皮肤黏膜病变作为确诊性病变诊断 Cowden 综合征,需要满足下面的次要条件
面部丘疹≥6 个(>3 个毛外根鞘瘤)
面部丘疹和口腔黏膜多发性乳头瘤
肢端角化病和口腔黏膜乳头瘤
≥6 个 肢端角化

乳腺、结肠和甲状腺癌是最常见的 Cowden 伴发恶性肿瘤。Cowden 病发生乳腺癌的风险为 25%-50%,比一般人群患病风险高 12%。常于 36-46 岁之间发病。第二个最常见的肿瘤是甲状腺癌,尤其是滤泡和乳头状癌,患病风险为 3%-10%。

子宫内膜癌的患病风险为 5%-10%。恶性睾丸精原细胞瘤和混合生殖细胞瘤也有报道。因此 Cowden 病患者必须常规筛查恶性肿瘤,尤其是乳腺、甲状原和结肠的肿瘤。每年体检,进行甲状腺、肾脏、肝脏和血液系统功能实验室检查,以及尿常规和胸片检查。建议 25 岁后两年一次乳腺检查,其次是 30-35 岁后每年乳腺 X 线和磁共振。18 岁以后每年甲状腺检查,50 岁后每年结肠镜检查。建议家庭成员进行基因筛查。

未来的治疗方案集中在特定癌症的靶向治疗上,如乳腺中雷帕霉素途径的靶向抑制治疗,或者其他 PTEN 相关分子途径的成分抑制治疗。

非甾体类抗炎药可能有治疗效果。高危人群可以进行预防性切除,能减少 90% 的恶性肿瘤发病率。皮肤黏膜部分的皮损可以局部使用 5-氟脲嘧啶,CO2 激光,冷冻,干扰素-2α,博莱霉素或者手术治疗。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征

关键点

  • 60% 的患者可发生基因的生殖系突变,包括磷酸酶和张力蛋白同源基因的突变和缺失
  • 该病特点是胃肠道错构瘤性息肉,巨脑畸形,血管瘤和发展迟缓
  • 龟头和外阴的色素沉着斑是特征性皮肤黏膜病变,另外还可见面部疣状丘疹、脂肪瘤、黑棘皮病和血管畸形

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS,也称巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征)是胃肠道错构瘤性息肉综合征,和 Cowden 病类似。这两种病都有 PTEN 肿瘤抑制基因的生殖系突变。历史上该病有 3 个不同的名字:Bannayan-Zonana 综合征,Riley-Smith 综合征和 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征。因为临床上有相似性和相同的基因突变,现在这些疾病都统一为一个名称。

大约 60% 的患者有生殖系突变,可以影响全部或者部分 PTEN 基因。一般年青时即可诊断,68% 的患者为男性。Cowden 病的发病年龄较晚,女性更常见。Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征特点是肠道的错构瘤性息肉,龟头和外阴的色素沉着,巨头畸形,血管瘤和发育迟缓。中枢神经系统的表现为肌张力低下,运动神发育迟缓和癫痫。50% 的患者可发生胃肠道的错构瘤样息肉,可发生于整个肠道,但是远端回肠和结肠最常见。该病的肠道恶性肿瘤发病率并不增加,但是有其他潜在的肿瘤风险,因为 PTEB 基因变异。

皮肤的表现包括生殖器色素沉着斑,面部疣,血管畸形,脂肪瘤,黑棘皮病和多发生软纤维瘤。龟头和外阴的色素沉着斑是最特异性病变。这些皮损在新生儿时并不常见,随着年龄增加在儿童或者青春期时才逐渐出现。镜下皮损表现为上皮细胞增生,伴有黑素颗粒数量增加,少量的黑素细胞数量增加。面部皮损表现为寻常疣和毛外根鞘瘤,表明该病和 Cowden 病有重叠。35% 的患者可发生视网膜和角膜病变。

建议如有任何有巨脑畸形和/或智力发育迟缓的男性患者进行龟头检查。如果怀疑 Ruvalcaba-Myhre-Smith 综合征,确认需要 PTEN 突变的基因检测。复查方法同 Cowden 病。任何有 PTEN 基因变空的患者,无论有无表型表达,都要筛查恶性肿瘤。这种患者推荐多学科同时参加。

幼年性息肉病综合征

关键点

  • 幼年性息肉综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,特点是幼年多发性肠道息肉
  • 偶可并发遗传性出血性毛细血管扩张
  • 20% 的患者发现与 SMAD4 和 BMPR1A 基因突变有关

幼年性息肉病综合征 (Juvenile polyposis syndrome, JPS) 是一种常染色体显性遗传性疾病,特点是幼年肠道多发性息肉。临床上可以根据以下 3 个标准进行诊断:幼年时结肠 3-5 个息肉;幼年整个肠道出现息肉;或有 JPS 家族史患者出现肠道息肉。JPS 偶尔可出现遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT;  Osler-Weber-Rendu disease),皮肤出现特征性的出血性毛细血管扩张。JPS 患者出现杵状指应及时评价 HHT 可能。20% 的患者可发生编码转化生成因子 β-信号途径的 SMAD4 和 BMPR1A 基因变异,5% 的患者可发生 PTEN 基因变异,但是这些患者实际上可能是 Cowden 病误诊病例。确诊要基于临床症状和基因学检测。

神经纤维瘤病

25% 的神经纤维瘤病患者可累及肠道,主要是回肠和胃,但是也可累及结肠。表现为腹痛,出血,肠梗阻和肠套叠。罕见可发生恶化,转化为恶性神经纤维瘤。皮肤和眼部可出现咖啡斑,皮肤纤维瘤眼部虹膜斑块

消化道疾病的皮肤表现

神经纤维瘤病的背部多发性皮肤纤维瘤和咖顺斑

消化道疾病的皮肤表现

神经纤维瘤的眼部的虹膜斑块(Lisch nodules),虹膜表面散在大量圆形或类圆形的棕黄色丘疹

神经纤维瘤和遗传性非息肉性结肠癌有 MMR 基因突变同源性。Bandipalliam 报道一遗传性非息肉性结肠癌家系在 MMR 基因有纯合子突变,临床上早期可以出现胃肠道肿瘤,血液系统恶性肿瘤和神经纤维瘤病为特点。这些皮损是 17q11.2 染色体上的 NF-1 基因突变引起。

Cronkhite-Canada 综合征

Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome,CCS)是一种罕见的非遗传性息肉综合征,特点是弥漫性的肠道多发息肉和皮疹。该病由 Cronkhite 和 Canada 于 1955 年首先报道,迄今只报道了 400 例病例。该病通常 60 岁时男女发病率为 3:2。75% 的报道病例是日本患者,其余多位于亚洲和欧洲。最常见的症状是腹泻、体重减轻、恶心、呕吐、味觉减退、厌食。肠道的特点是弥漫性肠道多发息肉,病理表现为炎性或者滞留息肉。并发症有蛋白丢失性肠病,消化道出血,肠套叠,肠脱垂,可能伴发结肠癌。皮肤的疾病可能导致吸收不良和营养不良,如甲营养不良,脱发,弥漫性色素沉着。98% 的患者可发生甲营养不良,表现为甲变薄、分裂、剥离和脱落。脱发最初可是片状,最后可发展为普秃,甚至体毛也可以全部脱落。面颈和掌跖可发生淡褐色至深褐色的斑疹。病理学检查显示黑素颗粒增加。

治疗的重点是营养支持和对症处理,可使用抗生素、糠皮质激素和H2受体拮抗剂。预后不良,死亡率有一研究可达 55%。

本博客文章如未特别说明,皆默认采用署名-相同方式共享 4.0 国际协议

相关文章

发表评论

电子邮件地址不会被公开。