消化道疾病的皮肤表现

消化道疾病患者的皮肤表现并不常见。皮肤表现可能早于胃肠症状。本文重点讨论遗传性和非遗传性的息肉疾病和副肿瘤性疾病。许多遗传性的胃肠疾病能增加结肠癌的风险,如家族性腺瘤样息肉病 ( familial adenomatous polyposis, FAP ),珀茨-杰格斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS,即色素沉着-息肉综合征,黑斑息肉综合征或黑斑息肉病)和幼年性息肉病综合征(juvenile polyposis syndrome)等。每种疾病都有其独特的皮肤表现,可以有助于皮肤科医生早期发现和诊断遗传性胃肠恶性肿瘤。这些疾病的进展与特定的基因变异有关,可以利用这些基因变异筛查疾病。另外,错构瘤综合征( hamartomatous syndromes)中有些与磷酸酯酶与张力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)基因变异有关,并且有共同的皮肤表现,如多发性错构瘤综合征(Cowden syndrome),巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome,Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征)和 Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome,又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征 polyposispig- mentation- alopecia-onycholrophia syndrome)。最后副肿瘤性疾病是另外一种与皮肤表现有关肠道疾病子类,如恶性黑棘皮病(malignant acanthosis nigricans),Leser-Trélat 征,胼胝症(tylosis),普卢默-文森综合征(Plummer-Vinson syndrome,即缺铁性吞咽困难),坏死松解性游走性红斑(Necrolytic Migratory Erythema),乳外派杰氏病(extramammary Paget disease),类癌综合征(carcinoid syndrome),副肿瘤性皮肌炎(Paraneoplastic Dermatomyositis)和副肿瘤性天疱疮。这些疾病的进展与肠道恶性肿瘤有关。因此皮肤科医生在诊断、监控、咨询这些疾病中的有重要作用。

消化道疾病可以出现皮肤症状,有时皮肤表现可能是原发症状,也可能是继发症状。因为肠道疾病和皮肤症状的密切联系,本文着重于胃肠疾病的皮肤表现。第一部分着重于遗传性胃肠道疾病有关的皮肤表现以及副肿瘤性综合征。第二部分着生于肠道炎性疾病和结综组织病。

遗传性胃肠疾病的皮肤表现

美国的结肠癌每年影响 13 万人,其中几乎 1/3 的有家族史。高林奇综合征 (Lynch Syndrome) 或者遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),家族性腺瘤样息肉病,珀茨-杰格斯综合征和幼年性息肉病综合征是 4 个主要的结直肠癌的症状(表 1)。

早期诊断这些疾病才能更好的预防和治疗这些疾病。但是这些疾病多涉及多个学科的知识,尤其是皮肤科医生在这些疾病的诊断中有重要的作用,能比其他科医生更早的发现相应皮肤症状。

1:遗传性胃肠道肿瘤相关的皮肤表现

疾病

基因

染色体

皮肤表现

相关肿瘤

遗传性非息肉性结肠癌(高林奇综合征,Muir-Torre 综合征)

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

2p16, 3p21, 2q32, 7p22

皮脂腺的腺瘤,上皮瘤,皮脂腺癌和多发性角化棘皮瘤

结肠、直肠、胃、子宫内膜、卵巢和泌尿系统

家族性腺瘤样息肉病(Gardner综合征)

APC

5q21-q22

表皮样囊肿、脂肪瘤、纤维瘤

结肠、十二指肠甲状腺、肾上腺、肝母細胞瘤

错构瘤综合征

色素沉着-息肉综合征

STK11(LKB1)

19p13.3

口周或眼周和口腔粘膜黑子,手指色素沉着斑

胰腺、胃、小肠、宫颈、卵巢

、睾丸和甲状腺

多发性错构瘤综合征

PTEN

10q23.31

毛根鞘瘤,乳头瘤样丘疹,掌跖角化症,脂肪瘤和皮肤黏膜神经瘤

结肠、甲状腺、子宫内膜、乳腺和肾

巨头-多发脂肪瘤-血管瘤综合征

PTEN

10q23.31

龟头部位的色素沉着斑,脂肪瘤

无相关的胃肠道恶性肿瘤。可累及甲状腺、子宫内膜、乳腺、肾等

幼年性息肉病综合征

MADH4(SMAD4) BMPR1A

18q21.1 10q22.3

杵状指

结肠

神经纤维瘤病

Neurofibrominl

17q11.2

咖啡斑,皮肤纤维瘤

儿童慢性粒细胞白血病神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤

Cronkhite-Canada综合征

 

 

甲营养不良,脱发,面颈和掌跖弥漫性色素沉着

胃肠道恶性肿瘤风险可能增加

遗传性非息肉病性结肠癌或高林奇综合征

关键点

  • 高林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病,由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 基因错配修复突变引起;
  • 高林奇综合征与结肠癌有关,同时子宫内膜,泌尿系统,小肠,卵巢,肝和脑部肿瘤风险也增加;
  • Muir-Torre 综合征是高林奇综合征的一个变异。高林奇综合征有关的绝大多数皮肤表现该疾病都可有,如皮脂腺腺瘤,上皮瘤和角化棘皮瘤等。

高林奇综合征(Lynch syndrome,LS)是遗传性非息肉性结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),首先由 Warthin 在 1913 年报道,1967 年 Lynch 更加深入的研究后便根据其命名。在所有的结肠癌中,该病是最常见的遗传性癌症,占结肠癌的 1/3。该病是常染色体显性遗传疾病,由 MMR 基因的错配变空引起,从而引起相邻的基因不稳定,DNA 复制错误。受影响的基因为 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。结肠癌好发部位为右半结肠,除了结肠还可以累及子宫内膜,卵巢,小肠,泌尿肝胆和脑部,引起相应的恶性肿瘤。

Muir-Torre 综合征(Muir-Torre syndrome, MTS)是高林奇综合征的一个变异,1967 年 Muir 等人报道了一位马耳他患有结肠、十二指肠和喉部肿瘤男性患者,同时面部伴有角化棘皮瘤。1968 年 Torre  等人报道了一位皮脂腺瘤同时伴有肝胰管壶腹肿瘤病例。因此根据这两人的名称把这种疾病命名为 Muir-Torre 综合征。Muir-Torre 综合征好发于男性,男女比例为 3:2。Muir-Torre 综合征常有皮肤表现,皮肤受累为其特点。皮肤表现包括皮脂腺瘤,上皮瘤或多发性角化棘皮瘤等。

皮脂腺瘤是 Muir-Torre 综合征最常见的皮肤改变,表现为黄色丘疹或者结节,主要累及面部。

消化道疾病的皮肤表现

头皮的皮脂腺瘤

皮脂腺上皮瘤镜下与基底细胞癌表现类似。恶化可以引起皮脂腺癌。累及眼睑时表现为黄色结节,易发生溃疡和局部转移。

消化道疾病的皮肤表现

前臂的皮脂腺癌

20% 的患者可发生角化棘皮瘤,偶有皮脂腺分化。这些混合性病变称为皮脂角皮瘤(seboacanthomas)。

早期良性病变可行冷冻或者切除治疗,口服异维 A 酸 ( isotretinoin, 泰尔丝) 有利于防止恶化。诊断需要家族史,基因分析或内脏肿瘤的免疫组化有助于诊断。建议有家族史的患者 25 岁开始每 2-3 年进行结肠镜检查,每年皮肤科随访查体。

家族性腺瘤样息肉病和 Gardner 综合征

关键点

  • 家族性腺瘤样息肉病由 5q21-q22 号染色体上的 APC 基因变异引起
  • Gardner 综合征是家族性腺瘤样息肉病的变异,特点是大量的胃肠道息肉。皮肤表现有表皮样囊肿,脂肪瘤,纤维瘤以及牙齿异常
  • 先天性视网膜色素上皮增生可以是家族性腺瘤样息肉的早期症状
  • 家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征患者可并发十二指肠,甲状腺,脑,肾上腺和肝脏肿瘤

家族性腺瘤样息肉(Familial adenomatous polyposis, FAP)是一种综合征,以结肠成百上千的息肉为特点,发病年龄平均 16 岁。Gardner 综合征(Gardner syndrome, GS)是家族性腺瘤样息肉的变异,除了结肠息肉外还伴有皮肤黏膜的改变。家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征是常染色体显性遗传,由 APC 基因变异引起。APC 是一肿瘤抑制基因,位于染色体 5q21-q22。该基因是散发性结肠癌的关键基因。

APC 基因失活是结肠癌最常见的启动步骤和发病机制。细胞核内的 β-catenin 积累,通过调节 Wnt 信号,导致细胞调亡和抑制增殖。90% 以上的 APC 基因突变可以导致截短蛋白产物( truncated protein products )功能丧失。APC 基因的错义突变与家族性腺瘤样息肉无关。恶化的过程还有其他相关基因的变异,如 K-RAS 和 p53 基因。75%-80% 的家族性腺瘤样息肉有家族史,其父母患病,子女有 50% 的可能遗传变异基因。大约 1/3 的新发病例表现为自发的基因变异,没有家族史。

临床表现

家族性腺瘤样息肉是第二种最常见的遗传性结肠癌综合征,发病率为 1:10000。发生结肠癌的平均年龄为 39 岁。症状较轻的家族性腺瘤样息肉的特点是息肉产少。息肉通常位于两侧结肠,有时可能仅发生于右半结肠。

先天性视网膜色素上皮增生是本病的早期特征性改变和标志。眼底镜检查可见视网膜色素沉着。

Gardner 综合征肠外表现有特征性。如表皮样囊肿,脂肪瘤,纤维瘤和牙齿异常(如骨瘤,牙瘤,多余牙和未萌出牙)。表皮样囊肿通常多发,多位于面部和四肢,常早于肠道息肉发生。良性肿瘤,如骨肿瘤,常发生于下颌骨和颅骨。

纤维瘤是良性的纤维间质肿瘤,可发生于 10%-14% 的家族性腺瘤样息肉患者。这些肿瘤帖成纤维细胞的良性分化增殖而来,不会发生转换,但是有局部侵袭性。纤维瘤可发生于腹腔内或外,也可发生于腹壁内。37%-50%的纤维瘤发于在腹部。腹部以外最常见的是部位是肩部、胸壁和腹股沟区。表现为界清,坚实的肉色肿瘤。

消化道疾病的皮肤表现

Gardner 综合征,胸部的多发性表皮囊肿

家族性腺瘤样息肉和 Gardner 综合征并发的恶性肿瘤除了结肠外,还包括十二指肠,甲状腺,脑,肾上腺和肝脏的恶性肿瘤。十二指肠的恶性肿瘤是家族性腺瘤样息肉第二好发部位。因此家族性腺瘤样息肉患者应在 10-15 岁开始每年行结肠镜检查,一直持续到 18 岁推荐手术。建议 25-30 岁时每 1-3 年检查一次上消化道镜,每年检查甲状腺一次,因为此时甲状腺癌发病率上升。预防性的全结肠直肠切除术是唯一预防家族性腺瘤样息肉患者发展为恶性肿瘤的唯一手段。环加氧酶抑制剂可以抑制息肉,但是尚无证据表明能减少肿瘤风险。所有患者都应进行基因监测和。先证者应确定基因突变,一级亲属应当检测该基因突变。

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