神经梅毒的诊断治疗和随访

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梅毒是由梅毒苍白螺旋体引起的一种慢性、系统性性传播疾病。而神经梅毒又是梅毒中比较特殊的一个类型,具有慢性、隐匿性、危害性大的特点。近年来神经梅毒的报道在国内日益增多。本文就神经梅毒作一概述。

1 神经梅毒的流行病学概况

神经梅毒的临床表现与其他神经系统疾病类似, 因此神经梅毒确切的发病率迄今不明。近几年神经梅毒在我国单次病例报道数最多的已超过 20 余例。

在美国, 白种人患神经梅毒的可能性是黑人的 2~3 倍; 而男性神经梅毒的发生率是女性的 2 倍。

2 中枢神经系统的梅毒螺旋体感染情况

接种梅毒螺旋体后数分钟即可在淋巴结内检测到梅毒螺旋体, 数小时内梅毒螺旋体可随血液播散至全身。在许多梅毒患者的脑脊液中可检测到梅毒螺旋体, 但此时可能还检测不到包括细胞数增高在内的脑脊液异常改变。研究显示, 即使脑脊液其他检测正常, 约有超过 25%的早期梅毒患者采用PCR 或兔感染试验( RIT) 可在脑脊液中检测到梅毒螺旋体。各期梅毒均可发生中枢神经系统( CNS) 损害, 尽管其中大多数患者可能无症状, 但约有 40%的早期梅毒和 25%的潜伏梅毒患者至少有一项符合神经梅毒诊断标准。

虽然许多梅毒患者 CNS 被梅毒螺旋体侵犯, 但并非所有患者均发生脑脊液异常或神经梅毒。未经治疗或治疗不规范的神经梅毒患者, 其自然病程可分为自然消退、无症状性脑膜炎、急性梅毒性脑膜炎, 此后可再次进入自然消退或无症状神经梅毒状态, 或演变成脑膜血管梅毒、脊髓痨、麻痹性痴呆等。

梅毒螺旋体感染 CNS 后为何一部分患者出现症状, 而另一部分患者却可终身保持无症状状态, 甚至梅毒螺旋体被自然杀灭, 其原因尚不清楚。有研究显示, 在梅毒螺旋体侵犯 CNS 最初, 脑脊液中的 Th1 型细胞即增加。动物模型研究也显示梅毒螺旋体感染猕猴后, CNS 中梅毒螺旋体的清除类似于人类早期梅毒, 尽管这些研究表明机体的细胞免疫应答可能在清除梅毒螺旋体的过程中起十分重要的作用, 但人们对 CNS 究竟如何清除梅毒螺旋体却知之甚少。

3 神经梅毒的分型及临床表现

神经梅毒分为 5 种主要类型, 即无症状神经梅毒、脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒( 麻痹性痴呆和脊髓痨) 和树胶样肿性神经梅毒。亦有人将梅毒性视神经萎缩作为单独的一型, 还有学者将神经梅毒按其累及的组织分为早期神经梅毒和晚期神经梅毒。早期神经梅毒指梅毒螺旋体仅累及脑脊膜及其血管, 包括脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒; 晚期神经梅毒则指梅毒螺旋体累及脑和脊髓实质, 包括麻痹性痴呆和脊髓痨等。

但早、晚期神经梅毒的划分在时间上并无明确的定义, 对有症状的神经梅毒而言, 脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒是一个病谱, 常有部分重叠。早期梅毒患者脑脊液异常可在感染后第 1 周或最初数月内出现, 可伴有或不伴有神经系统受损的表现。梅毒螺旋体初次侵犯 CNS 后, 未治疗或治疗不当感染可自行消退, 或产生无症状梅毒性脑脊膜炎, 或发展为急性梅毒性脑脊膜炎; 此后, 这种病变仍可保持无症状或发展为脑膜血管梅毒、脊髓痨或麻痹性痴呆。

3.1 无症状神经梅毒

指无任何神经系统症状和体征, 梅毒血清学试验阳性( 非梅毒螺旋体抗原试验及梅毒螺旋体抗原试验阳性) , 并存在脑脊液实验室检查异常[白细胞计数≥10×10 6 /L, 蛋白定量>500 mg/L, 且无其他引起这些异常的原因 , 脑脊液性病研实验室玻片试验( VDRL) 阳性]。

无症状神经梅毒约占临床诊断为神经梅毒病例的 33%,30%的二期梅毒患者有脑脊液异常改变。在未治疗的梅毒患者中, 脑脊液异常的发生率在感染后12~18 个月达高峰, 脑膜炎通常有自限性, 但无症状神经梅毒未经治疗或感染持续存在可发生有严重症状的神经梅毒。

一项研究报告指出, 脑脊液异常持续 5 年以上, 如不治疗发展为神经梅毒的概率高达 87%。

3.2 脑脊膜梅毒

脑脊膜梅毒常在感染梅毒螺旋体后 2 个月~2 年内发病, 分为

①梅毒性脑膜炎: 无菌性脑膜炎是早期梅毒的常见表现之一, 一般发生在感染后 6 个月内或在二期梅毒疹存在时。可出现发热、头痛、恶 心 、呕 吐 、颈项强直 、精神异常和视乳头水肿等, 可伴有发热, 但少见, 克氏征(Kernig’s sign)阳性。部分患者可出现颅神经麻痹, 受累频度依次为第Ⅱ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅶ对颅神经。

②梅毒性硬脊膜炎: 少见, 表现为臂和手放射痛、感觉异常、腱反射消失和肌肉萎缩、受累部位以下节段感觉缺失、强直性轻瘫和颈项强直。

3.3 脑膜血管梅毒

常在感染梅毒螺旋体后 4~7 年内发病, 其组织病理改变是中、小动脉内膜炎或动脉周围炎, 血管内膜纤维细胞增生, 外膜纤维化, 淋巴细胞、浆细胞浸润, 造成管腔狭窄、动脉梗死等, 出现闭塞性脑血管综合征。常伴有脑膜炎前驱症状, 前驱症状还可有人格改变、情绪不稳定、眩晕和失眠、癫 发作、意识改变等。

当青壮年患者出现脑血管意外时要高度怀疑本病。

①脑膜血管梅毒: 表现为偏瘫、截瘫、失语、癫 发作、阿- 罗( Argyll- Robert-son) 瞳孔(瞳孔小而固定, 散瞳药不能散大瞳孔, 对光反射消失,调节反射存在)等。

②脊髓脑膜血管梅毒: 少见, 基本过程是慢性脊髓脑膜炎, 引起脊髓实质退行性变, 严重时可出现横断性脊髓炎表现。

3.4 脑实质梅毒

常在感染后 4~7 年内发病, 脑实质梅毒包括麻痹性痴呆和脊髓痨, 男性多见。

①麻痹性痴呆: 为大脑皮层弥漫性脑实质损害, 从而导致进行性精神衰退和神经病变。精神症状包括注意力不集中、烦躁、情绪变化无常、兴奋、躁狂或抑郁、妄想, 以及智力减 退、判断力与记忆力、认知功能进行性下降、人格改变等; 随着病情的发展, 出现精神病样症状和痴呆。神经病变的症状包括阿- 罗瞳孔、震颤、言语与书写障碍、发音不清、共济失调、腱反射障碍、肌无力、癫 发作、四肢瘫痪及大小便失禁等。

②脊髓痨: 为脊神经后根及脊髓后索发生变性及萎缩所致。可发生闪电样痛(多见于下肢), 感觉异常(束带感、蚁走感、感觉过敏), 触痛觉及温度觉障碍, 深感觉减退及消失, 位置觉和震动觉障碍导致宽基步态和 Romberg 征阳性, 腱反射减弱及消失, 共济失调, 阿- 罗瞳孔, 排尿困难, 尿潴留及性欲减退, 内脏(胃、喉、膀胱或直肠)危象, 夏科( Charcot) 关节( 无痛, 非炎症, 关节肿胀变形, 累及髋、膝和踝关节, 反复损伤致骨生长过度) 和肢端神经病性穿通性溃疡。典型三联征包括闪电样疼痛、感觉障碍和尿潴留, 最常见和最早出现的三联征为瞳孔异常、下肢反射消失和 Romberg 征阳性。

③树胶样肿性神经梅毒: CNS 树胶样肿罕见, 包括脑树胶样肿和脊髓树胶样肿。脑树胶样肿的表现类似于脑肿瘤、脑脓肿或脑结核病变, 而脊髓树胶样肿实际上就是脊膜肉芽肿。

④视神经萎缩: 罕见, 表现为进行性视力丧失。

4 神经梅毒的诊断

神经梅毒的临床表现无特异性, 迄今尚无诊断神经梅毒的“金标准”。神经梅毒的确诊不能仅凭某一项试验, 脑脊液的VDRL 特异性很高, 但敏感性低。其他许多试验不是敏感性不高, 就是特异性不够, 或是既不敏感也不特异, 需要结合其他试验结果及临床评估进行判断。

神经梅毒的诊断标准包括梅毒血清学检查阳性, 脑脊液细胞计数或蛋白定量检测异常, 脑脊液 VDRL 试验阳性可伴有或不伴有临床表现。神经梅毒患者的脑脊液细胞计数和蛋白定量通常升高( 白细胞数≥10×10^6/L, 蛋白定量>500 mg/L) 。

脑脊液VDRL 试验是脑脊液的标准血清学试验, 在排除血液污染的情况下其结果阳性可以诊断为神经梅毒。但是, 由于其敏感性低,有时即使有神经梅毒存在, 脑脊液 VDRL 也可阴性。

脑脊液的荧光螺旋体抗体吸收试验( FTA- ABS) 敏感性很高, 有学者建议对脑脊液采用 FTA- ABS 试验来诊断神经梅毒, 但该试验特异性不如脑脊液 VDRL 高( 即可能是由于血液中的抗体被动扩散而产生假阳性结果) 。

因此, 大多数学者认为脑脊液的 FTA- ABS试验阴性可用来排除神经梅毒。

各期梅毒均可发生 CNS 病变。如果梅毒患者具有神经系统受累的临床表现( 如感知障碍、运动或感觉障碍、视觉或听觉症状、颅神经麻痹及脑膜炎症状或体征) 应进行脑脊液检查。当梅毒血清学试验显示非梅毒螺旋体抗原试验及梅毒螺旋体抗原试验阳性, 脑脊液检查显示白细胞计数≥10×10^6 /L,蛋白定量>500mg/L,且无其他引起这些异常的原因时, 临床可诊断为疑似病例; 如同时伴有脑脊液 VDRL 试验阳性, 则可确诊为神经梅毒。

长久以来人们试图用各种方法来探索既特异又敏感诊断神经梅毒的方法, 包括检测脑脊液中的 B 淋巴细胞计数, 某些神经鞘内产生的抗梅毒螺旋体 IgM 及 IgG, 用 PCR 或反转录( RT) - PCR 检测脑脊液中的梅毒螺旋体等, 但所有这些方法用于诊断神经梅毒均缺乏足够的依据。

CNS 影像学检查对诊断神经梅毒无特异性, 但对判断神经梅毒的预后可能有帮助。

脑膜血管梅毒: 脑膜血管造影研究显示患者的脑血管呈多灶性狭窄, 较小的血管还可表现为灶性狭窄和扩张。磁共振成像( MRI) 血管造影显示脑基底部血管及中部、前部和后部血管不规则, 血管造影能区分动脉粥样硬化及梅毒性动脉炎。计算机断层扫描( CT) 显示病灶部位的密度降低, 提示缺血引起的梗死存在。

梅毒性脑树胶肿: CT 扫描显示密度降低, 并可见不同程度的脑水肿。MRI 显示 T1 加权图像低信号和 T2 加权高信号。

麻痹性痴呆: MRI 能预测梅毒引起的麻痹性痴呆的预后,铁蛋白存积和前叶萎缩的程度与神经梅毒的进展相关。

核素显像扫描( SPECT) 显示, 未经治疗的神经梅毒患者脑血管血流量明显减少, 而驱梅治疗后血流量降低明显好转。因此可用其监测治疗效果。

5 HIV 感染与神经梅毒

已观察到感染 HIV梅毒患者血清学反应可出现异常。研究显示 HIV 感染可改变梅毒的自然病程, HIV 感染者出现神经梅毒的可能性较无 HIV 感染者要高, 且病情进展快, 即使在缺乏神经系统症状时, 50%的梅毒血清试验阳性 HIV 感染者可能有神经梅毒。

并发 HIV 感染时神经梅毒的诊断更为复杂, 原因是:

①在CD4 细胞还未下降时, HIV 感染本身可使脑脊液中的淋巴细胞和蛋白质增高;

②在 CD4 细胞极低时, 即使是并发神经梅毒, 脑脊液中的淋巴细胞和蛋白质也可表现为正常;

③HIV 感染者可引起神经系统损害。

6 神经梅毒的治疗

青霉素仍是治疗梅毒的最佳药物。用于治疗梅毒的苄星青霉素在脑脊液中检测不到, 因而不能用于神经梅毒的治疗。水剂青霉素是目前已知的治疗神经梅毒的首选药物, 成人常用剂量是水剂青霉素 G, 1 800 万~2 400 万 U/d, 每 4 h 静脉滴注 300万~400 万 U 或持续静脉滴注, 连续 10~14 d。

普鲁卡因青霉素在脑脊液中的浓度较低, 通常需要联合应用丙磺舒, 增加其在脑脊液中的浓度。成人常用剂量为普鲁卡因青霉素 240 万 U,每日 1 次肌内注射; 同时加服丙磺舒 500 mg, 每日 4 次, 两者均连用 10~14 d。

这些治疗方法使青霉素在脑脊液中的浓度高出最小杀菌浓度 0.018 μg/mL 数倍。神经梅毒的推荐治疗方案疗程比无神经症状的晚期梅毒短, 并且考虑到经青霉素治疗后,梅毒螺旋体的分裂更缓慢, 因此建议在上述方案结束后继续使用苄星青霉素 240 万 U, 肌内注射, 1 周 1 次, 共 3 次, 使总疗程与无神经症状的晚期梅毒相当。

有限的临床和实验室研究显示, 头孢曲松能有效治疗神经梅毒, 但其最佳剂量和疗程尚无可靠的资料证实。有专家推荐对青霉素过敏者采用头孢曲松, 2g/d, 肌内注射或静脉注射, 连续 10~14 d 治疗神经梅毒, 但必须注意头孢曲松可能与青霉素有交叉过敏反应。

国内的治疗方案还提出对青霉素过敏者尚可用下列药物替代 , 多西环素100mg, 每日 2 次, 连服 30 d; 或米诺环素 100 mg, 每 日 2 次 , 连 服30 d; 或四环素 500 mg, 每日 4 次, 连服 30 d( 肝、肾功能不全者禁用) ; 或红霉素 500 mg, 每日 4 次, 连服 30 d, 但其疗效尚待进一步的临床流行病学研究证实。

HIV 阴性患者相比, 并发 HIV 感染的早期梅毒患者更易侵犯神经系统。至今尚无资料表明加大剂量或延长疗程对治疗并发 HIV 感染的神经梅毒更有利。因此, 对并发 HIV 感染的神经梅毒患者的治疗药物和剂量与无 HIV 感染者相同。

6 神经梅毒的随访

评价神经梅毒的治疗效果很困难。神经梅毒患者治疗后症状未得到改善并不意味着治疗失败或感染持续, 因为神经系统一旦受损, 即使治疗也难以使其功能恢复; 而治疗不彻底, 脑脊液中的淋巴细胞持续增高可使神经梅毒的症状和体征加重。

脑脊液中细胞计数是判断疗效的敏感指标, 如果最初的脑脊液检查细胞数升高, 则应每隔 6 个月复查 1 次脑脊液细胞计数, 直到细胞计数正常。也可复查治疗后脑脊液中蛋白定量和 VDRL试验的变化; 但是这两项指标的变化都较缓慢, 即使持续异常,其意义也不大。如果在治疗后 6 个月脑脊液细胞计数不下降,或者在 2 年后脑脊液仍未完全恢复正常, 则应该考虑复治。

HIV感染并发梅毒患者的最新资料提示, 脑脊液持续异常的时间可能延长, 有必要加强临床随访。

周平玉.神经梅毒.临床皮肤科杂志 2008 年 37 卷第 3 期

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