婴儿血管瘤治疗方法及研究进展

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婴儿血管瘤(以下简称血管瘤)是发生于婴儿和儿童的最常见的肿瘤,是血管的真性增生性肿瘤。血管瘤不同于血管畸形血管瘤女孩的发病率是男孩的3倍。病因现在尚未完全清楚。临床表现多为红色增生性斑块。现在有系统性治疗和局部性治疗等多种方法,选择什么样的方法取决于多种因素,如血管瘤的大小、位置、数量、并发症等。血管瘤部分可以自然消退,部分可以引起功能性或器质性障碍,严重时甚至有生命危险。因此何种血管瘤需要治疗,什么时间治疗是迫切需要清楚的问题。

1 概述

血管瘤是发生于婴儿和儿童的最常见的肿瘤,是血管的真性增生性肿瘤。血管瘤不同于血管畸形,1983年Mulliken和Glowacki提出血管瘤和血管畸形区分方法[1, 2]。1997年国际脉管性疾病研究学会(International Society for the Study of Vascular Anomalies,ISSVA)正式把血管瘤血管畸形分为两种不同的疾病[3]。本文所讨论的血管瘤遵循ISSVA的分类,不包括血管畸形。

血管瘤根据病程分成4个时期:发生期、生长期、静止期、消退期[4],更多的学者将其分为3个时期:生长期、静止期以及消退期[5-10]。最近有人指出血管瘤并不存在着真正的静止期,所谓的静止期只是生长末期的一段时间,此时血管瘤生长非常缓慢。并且血管瘤发病机理的分子学研究也对血管瘤是否存在真正的静止期提出质疑[11]。

血管瘤基于血管瘤深度不同可分成3类:浅表斑块型(65%),深在皮下型(15%),混合型(20%)[12]。

根据血管瘤的的形态学不同,可以分为局限型、节段型、多发型[13]。局限型血管瘤是界限清楚,局限于一个部位单发性血管瘤。节段型是血管瘤分布于一个解剖区域,常为斑块样、线状或地图状,而多发型是多发的局限型血管瘤。

80%的血管瘤于5月龄前停止生长,最迟1岁时达到最大尺寸。深在皮下型血管瘤比浅表斑块血管瘤的生长期要晚1月左右,混合型血管瘤的生长期介于深在皮下型血管瘤比浅表斑块血管瘤的生长期之间[11]。

2 流行病学

血管瘤的总发病率约为1.1%-12%[14-16],一岁之前的发生率高,达10%-20% [10, 17]。女孩的发病率是男孩的3倍[18],早产儿和低体重婴儿的发病率要高于正常胎儿[19, 20]。绝大部分的血管瘤生后或者生后一周内出现[14]。

3 病因及发病机理

血管瘤的病因及发病机理尚未完全明了。

用免疫组化的方法研究发现血管瘤内的血管内皮细胞表达CD31,血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF),血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF),核增殖抗原(proliferating nuclear antigen)及尿激酶,导致血管生成性及抗血管生成性因子间的失衡,从而引起血管瘤。金属蛋白酶组织抑制剂(Tissue inhibitors of metalloproteinase)表达于血管瘤消退期,而金属蛋白酶可以抑制血管的生成,这也证明了血管生成性及抗血管生成性因子间的失衡在血管瘤的发生中的作用[21, 22]。

另外内源性的皮质类固醇激素和葡萄糖转运蛋白-1(Glucose transporter 1,GLUT1)在血管瘤的发生中起作用[2, 23]。 SKI致癌基因蛋白在血管瘤组织中的表达可以导致细胞过度生长及转化[24]。
孕9-12周时,孕妇如果接受绒毛活检术(chorionic villus sampling, CVS),21%的婴儿生后发生血管瘤,这比孕期接受羊水穿刺检查的孕妇所生的婴儿的血管瘤发病率高3倍[25]。因此孕期绒毛活检术可能是婴儿血管瘤发生的原因之一。

4 临床表现

血管瘤好发于头颈部(60%),其次是躯干(25%)和四肢(15%),外阴也是好发部位之一。大部分的(80%)的血管瘤为单发,少数为节段型、未定型和多发型。即使多发性血管瘤,血管瘤的数量也常少于10个[1, 13]。

血管瘤初起多表现为毛细血管扩张斑、淡白色斑、红斑,周围可以绕以白晕,少部分表现为青斑或者抓痕[26]。生长期时表现各异,多为丘疹、结节、斑块,色红。消退期时皮损中央首先出现颜色变浅,硬度减少,之后整个血管瘤逐渐变淡、变平、变软。

50%的血管瘤可以恢复正常皮肤[9]。其中绝大多数浅表的血管瘤常可以完全自然消退,消退后不留痕迹或轻度萎缩。深部或复合型的血管瘤常不能完全消退,愈后留有永久性的萎缩、皱纹、毛细血管扩张或皮赘[12]。鼻尖、口唇、腮边的血管瘤消退最慢[14]。

特别要注意腰骶部的血管瘤。腰骶部的血管瘤可能伴发脊髓闭合不全,泌尿生殖器和肛肠的异常,尤其是臀缝部位的血管瘤伴发脊髓闭合不全的可能性更大[27]。由于伴发的这些先天性缺陷一般无症状,医生或患儿父母都可能对腰骶部的血管瘤重视不够而延误诊治,最后可能导致严重性的后果。

5 并发症

40%的血管瘤可发生并发症,并发症因血管瘤位置、大小、生长速度不同而异。并发症可以是功能性的,也可以是器质性的,常见溃疡、出血、感染、心衰、视力受损,气道阻塞、喂养困难、外耳道阻塞等。

溃疡是血管瘤最常见的并发症(21%),其次是出血(7.5%)[28]。溃疡常发生在生长期,于易摩擦部位更易出现。溃疡疼痛,可以继发感染和出血,最后多瘢痕愈合[29]。出血多是由于局部压力增加而导致静脉渗血,但需要排除系统性的凝血障碍或者动静脉畸形[30]。感染也是婴儿血管瘤常见并发症之一,感染一方面是原发性的,但更多的是继发于溃疡,于难护理部位如口腔和肛周更易发生[30]。

混合型血管瘤可以导致大血管的分流,由此引起高输出心力衰竭[31]。眼周的血管瘤可以导致散光、眼睑下垂、斜视、屈光不正、眼球前突、弱视和失明。颈部或面部下方的血管瘤可能伴发声门下血管瘤,引起气道阻塞,严重时可以导致死亡(50%)[32]。口腔或鼻腔内血管瘤可以引起喂养困难。耳部血管瘤可以导致外耳道阻塞,短期内可能影响听力,但是长期对听力的影响不大。面部巨大型婴儿血管瘤过度生长可以侵袭面部骨骼或者耳软骨。

6 辅助检查

血管瘤一般无特殊检查,所做的一些辅助检查主要是为了同其它疾病相鉴别以及排除先天性缺陷。常用有彩超、B超、CT、MRI等。

彩超检查无创、快捷方便,可以观察血管瘤的形态,因此有人建议其作为鉴别深部血管瘤和血管畸形的的首选检查[33]。

B超声可以区分血管瘤是位于真皮深部还是表皮浅部,同时还可以同其它疾病相鉴别,如囊肿和淋巴结。如果B超下见高血管密度(≥5个血管/cm2),峰值动脉多普勒频移(high peak arterial Doppler shift)(>2KHz),可以有效地区别婴儿血管瘤和其它软组织团块。这种方法有较高的敏感性和特异性[34]。如果血管瘤数量超过5个,建议常规肝脏超声检查[18]。

MRI可以根据血管流量不同区分血管瘤的分期,高流量时是生长期,低流量时是消退期,还可用MRI来检查腰骶部的血管瘤。X线平片的诊断价值有限,一般不采用。只是评价气道血管瘤和腰骶部血管瘤时有一定用处[27]。

另外根据需要可以进行血常规、尿常规、大便常规、潜血试验、凝血功能、肝功、胸片、心电图、心脏彩超、脑脊液、眼科检查、病理等检查。

7 诊断

大多数病例根据病史和体格检查就可以诊断,诊断时主要要搞清楚两个问题:一是到底是血管瘤还是血管畸形?二是如果是血管瘤,那病程处于什么时期 [5] ?因这两个问题与血管瘤的治疗有很大的关系。如果难以同其它疾病相鉴别或需要排除其它器质性病变时,可以考虑根据病情采用一些辅助检查。

8 鉴别诊断

8.1 血管畸形

血管瘤与血管畸形的鉴别有时比较困难,一般来说,血管瘤都有一个生长期、稳定期和消退期。而血管畸形无明显的生长期和消退期。有三个问题有助于血管瘤同血管畸形的鉴别(图1示)[33]。鉴别困难时可选择适当的辅助检查或者是密切观察病情变化。

血管瘤和血管畸形的鉴别

8.2 弥漫性血管瘤病

多发型血管瘤数量一般少于10个。而弥漫性血管瘤病表现为散发的数以百计的小血管瘤,弥漫性血管瘤病很可能伴发内脏血管瘤,特别是肝脏[35]。

9 治疗

9.1治疗原则

血管瘤治疗方法有多种,选择什么样的方法取决于多种因素,如血管瘤的大小、位置、数量、并发症等,有时患儿父母的要求也是影响选择的因素之一。血管瘤部分可以自然消退,部分可以引起功能性或器质性障碍,严重时甚至有生命危险。因此何种血管瘤需要治疗,什么时间治疗是迫切需要清楚的问题。已有很多学者进行了这方面的研究,也提出了很多的见解。Argenta提出SPTB(Size, Pattern, Thickness, Biologic behavior)评估血管瘤以指导治疗值得介绍与推广(表1)[36]。

血管瘤严重性分类方法

第一个评价指标是血管瘤面积。

S-Ⅰ血管瘤一般都较小,界清,其面积≤2%体表面积。此类血管瘤临床观察即可。躯干、四肢和头皮的S-Ⅰ血管瘤生长速度缓慢,观察的时间可长些。面部、外阴、肛周血管瘤生长较快,需观察更仔细些。

S-Ⅱ血管瘤占2-10%体表面积,此类血管瘤需要密切观察。面部、外阴和肛周S-Ⅱ血管瘤易出现并发症,并可能可引起毁容,因此这些部位的S-Ⅱ血管瘤常需要治疗。

S-Ⅲ血管瘤面积超过10%体表面积,此类血管瘤皮疹多形性,不管部位如何都需要及时积极的治疗。同时需要系统性检查以排除内脏血管瘤。

第二个评价指标是血管瘤形态。

血管瘤的形态学特点是最重要、最好的观测因素[13]。

P-Ⅰ血管瘤即局限型血管瘤,此类血管瘤为单发性丘疹或结节,多分布局限一定范围内,此类肿瘤密切观察即可。

P-Ⅱ血管瘤即节段型血管瘤,占所有血管瘤的30%,此类血管瘤一般界限欠清,累及范围较大,生长较快,出现并发率可能性高,预后更差。因此节段型血管瘤需要积极的治疗[28]。

P-Ⅲ是多发性血管瘤,治疗与否要根据它们的深度和外观表现。

第三个评价指标是血管瘤深度。

T-Ⅰ血管瘤局限于表皮,颜色和形状常不规则,无明显自觉症状。这些皮疹危险性较低,单一的治疗方法就可以取得满意的效果。

T-Ⅱ血管瘤位置较深,包括皮肤、皮下组织和深部组织。血管瘤的皮疹越深,其生长速度可能更快,有时会出现侵袭性生长,因此越需要积极的治疗。

T-Ⅱ血管瘤单一治疗方法不能取得满意的效果,需要联合多种方法治疗,如激光治疗联合系统性应用激素或局部注射激素。

第四个评价指标是血管瘤生物学特点。

B-Ⅰ为消退期血管瘤,血管瘤逐渐变小或变浅。这类血管瘤临床观察即可。

B-Ⅱ血管瘤长速度与患儿生长相同或相似,一般无自觉症状,无组织破坏迹象,也无潜在的致命危险。此类血管瘤临床观察即可,但是需要注意外阴及肛周部位要观察的要更仔细。

B-Ⅲ血管瘤生长超过患儿自身的生长速度,表现出逐渐增大的趋势,患者有临床症状,并有有组织破坏的可能性。此类血管瘤需要治疗,甚至需要联合多种治疗方法。

B-Ⅳ血管瘤生长速度更快,如果不治疗就难以抑制其生长,这类血管瘤需要尽快的多种方法联合治疗。

9.2 保守性治疗

血管瘤是一种自限性肿瘤,可以自发地消退,多数可以完全消失,因此多数病例不需要治疗,临床观察本身就是一种很重要治疗方法[11]。医生应向患儿父母解释血管瘤的自然病史及预后,说明血管瘤可以自然消退。局部外用润肤剂以保持柔软。修剪婴儿指甲,避免搔抓。定期拍照有助观察血管瘤的变化。学龄期儿童可能出现美容和社会交往方面的问题,可以给予这些孩子一些的情感和社会心理健康方面教育。

9.3 系统性激素疗法

皮质类固醇激素可以提高编码线粒体细胞色素带糖蛋白基因的的表达,增加血管收缩和抑制调亡[37]。最新研究发现,皮质类固醇激素可以血管瘤干细胞向血管方向分化的能力,并抑制血管瘤细胞的血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)的表达,从而抑制血管瘤内的血管生长[38]。因此皮质类固醇激素可以用于治疗血管瘤。

对于巨大型婴儿血管瘤,尤其是引起功能障碍或毁容的血管瘤,系统性应用皮质类固醇激素是一线治疗方法之一,生长期血管瘤的治疗效果最好[6]。每天口服疗法比冲击疗法效果好,且副作用少[39]。推荐起始量为强的松2-3mg/kg,每天早一次[4]。副反应主要是胃肠紊乱、库欣样症状、高血压、生长迟缓、以及体重增加,但此类副反应通常是暂时性的[40]。

9.4 局部血管瘤内注射疗法

9.4.1 皮质类固醇激素

血管瘤内局部注射皮质类固醇激素也是治疗婴儿血管瘤的有效方法之一,尤其适用于易发生溃疡的表浅性血管瘤和眼周血管瘤。能引起眼球损害的血管瘤不推荐此种方法。一般应用曲安奈德(triamcinolone acetonide)(10mg/ml),3-6次/周[41]。丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)也有效。[42]。副作用有局部表皮萎缩、脱色、色素沉着、局部坏死、过敏性休克、视网膜动脉栓塞、眼球后出血等。

9.4.2 干扰素

干扰素可以抑制血管生长,因此局部注射干扰素可用于治疗血管瘤,但是多数专家不建议其为首选治疗方法,主要用于局部皮质类固醇激素治疗失败的病例[43]。用法为α-干扰素局部注射100-300万U/m2/d,连用5-11月。副作用有发热、不适乏力、中性粒细胞减少以及痉挛性双侧瘫痪(spastic diplegia)[44]。

9.4.3 长春新碱及其它免疫抑制剂

局部注射长春新碱主要用于治疗巨大血管瘤,尤其是对局部注射皮质类固醇激素治疗无效果的病例。用法为0.05mg/kg/周或1.5mg/m2/周,4个疗程有良效[45, 46]。环磷酰胺、博来霉素(bleomycin)等也有效[47-49]。副作用有溃疡和蜂窝织炎等。

9.4.4 聚多卡醇

局部注射聚多卡醇(polidocanol)的硬化疗法有良效,是一种较有应用前景的治疗方法[50]。局部应用双磷酸盐(bisphosphonates)治疗血管瘤也在实验研究中[51]。

9.5 局部外用药物治疗

咪喹莫特通过诱导γ-干扰素而活化自然杀伤细胞,并且有抗血管生成的功能,因此可以用来治疗血管瘤。主要是用来治疗生长期血管瘤,一般应用5%咪喹莫特乳膏,副作用较少[52]。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔对生长期血管瘤有效[53]。据所道贝卡普勒明(Becaplermin,重组人血小板衍生生长因子)对溃疡性血管瘤有效,尤其适用于会阴部位的血管瘤,但是缺少安慰剂对照性研究[54]

9.6 物理疗法

9.6.1 激光治疗

激光是治疗血管瘤的一种较好的方法,适用范围广[55]。常用的激光有钕-钇铝石榴石激光(Nd:YAG激光)、倍频Nd:YAG激光、KTP激光。并发症取决于激光的种类及血管瘤的部位等因素。

9.6.2 其它物理疗法

液氮冷冻主要用于治疗局限型血管瘤,但是可能会疤痕愈合[56, 57]。放射疗法因有致癌性,并且还有其它的更好的治疗选择,因此较少用于治疗血管瘤。多用于治疗难治性或危及生命的血管瘤[58]。

9.7 手术切除

手术切除可能是最直接,最彻底的治疗方法。但是手术时机的选择很重要,最好是在稳定期或消退退期进行手术。另外血管瘤的大小与部位也是手术选择需要考虑的因素,一般较小的局限性血管瘤适于手术疗法,而体积较大,多发性血管瘤手术非首选治疗。副作用主要是可能疤痕愈合。

9.8 其它疗法

栓塞法、间歇性气压疗法(Intermittent pneumatic compression)和持续性气压疗法(continuous compression)等方法也可选用,视具体情况而定[59-61]。

10 结论

血管瘤不同于血管畸形。是婴幼儿最常见的肿瘤,女孩易发。其有多种分类方法,病因与发病机制不清,临床表现各异。腰骶部的血管瘤可能伴发脊髓闭合不全,导致严重性的后果。

多发性血管瘤可能伴发内脏血管瘤,其中肝脏是最易受累内脏器官。建议对腰骶部血管瘤、多发性血管瘤及巨大型血管瘤行必要的辅助检查,以排除先天性畸形和内脏血管瘤。

血管瘤可发生并发症,因血管瘤位置、大小、生长速度不同并发症各异。并发症可以是功能性的,也可以是器质性的,常见溃疡、出血、感染、心衰、视力受损,气道阻塞、喂养困难、外耳道阻塞等。

血管瘤要与血管畸形和多发性血管瘤病相鉴别,尤其是血管畸形,有时难以有效的与血管瘤鉴别,可以借助辅助检查以资鉴别,最常用的辅助检查有彩超、B超和MRI,可根据病情适当选用。

血管瘤部分可以自然消退,因此何种血管瘤需要治疗,什么时间治疗是迫切需要清楚的问题,选用何种取决于多种因素,血管瘤的大小、位置、数量、形态、并发症等是最主要的影响因素,有时患儿父母的要求也是影响选择的因素之一。可以使用SPTB评估血管瘤风险以指导治疗。因血管瘤可以自发消退,临床观察不失为一种安全的治疗方法,但是要与患儿父母进行好沟通。另外还可选用系统性应用皮质类固醇激素疗法,局部注射皮质类固醇激素、干扰素、免疫抑制剂等疗法,硬化疗法,激光、冷冻等物理治疗方法。血管瘤稳定或消退时还可以考虑手术切除。其中激光是较有应用前景的治疗方法。相信在不远的将来,血管瘤病因及发病机制清楚以后,会有更有效的治疗方法出现,为患儿解决病痛。

 

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